Cycle de réplication du coronavirus

replication of RNA virus

D. Brian Nichols, Ph.D.

Alors que la pandémie de COVID-19 continue de progresser aux États-Unis et dans le monde, beaucoup essaient de mieux comprendre ce qu’est le virus et comment il affecte les humains. D. Brian Nichols, professeur adjoint au Département des sciences biologiques de l’Université de Seton Hall, a mené des recherches approfondies sur les interactions virus-hôte et, en particulier, comment les virus affectent les réponses immunitaires de leurs hôtes. Il a récemment abordé ces sujets en ce qui concerne COVID-19.

1. COVID-19 est appelé « nouveau virus ». Pouvez-vous nous dire ce que cela signifie et quel impact cela a sur l’effet de la maladie sur les êtres humains et un vaccin potentiel?
«Roman» dans ce contexte signifie qu’il a récemment émergé pour affecter les humains. Il est fortement admis que les chauves-souris sont la source de l’agent infectieux actuel, un animal inconnu servant probablement d’hôte intermédiaire. Les chauves-souris abritent une grande variété de coronavirus liés au SARS-CoV d’origine. Au fur et à mesure que la population humaine entre de plus en plus en contact avec ces animaux, le risque d’exposition et le risque de virus pouvant infecter l’homme augmentent de manière significative. Les coronavirus sont des virus à ARN, ce qui signifie que l’ARN est le matériel génétique. Contrairement aux organismes cellulaires qui utilisent l’ADN comme matériel génétique, les virus à ARN se répliquent sans relecture significative de leur matériel génétique. Cela signifie que ces virus – qui se reproduisent sans cesse – font beaucoup d’erreurs lorsque le matériel génétique est copié. La plupart de ces erreurs conduisent à des virus inactifs qui perdent la capacité d’infecter les cellules, mais certaines erreurs entraînent des virus capables d’infecter de nouveaux hôtes. Cet événement a probablement conduit à l’émergence du nouveau coronavirus, officiellement désigné comme SARS-CoV 2, l’agent causal de Covid-19. Le scénario le plus probable à l’heure actuelle est que les humains sont entrés en contact avec les animaux sur les marchés humides chinois. Le grand nombre de personnes en contact avec des animaux vivants exotiques là-bas, combiné à l’abattage de ces animaux sur ce marché humide, a créé ce qui pourrait être considéré comme l’environnement parfait où le nouveau SARS-CoV 2 pourrait émerger pour infecter les humains.

Étant un nouveau virus qui n’a jamais circulé chez l’homme auparavant, la recherche sur les vaccins a essentiellement commencé lorsque le virus a été identifié en décembre 2019. Autrement dit, jusqu’à ce qu’il soit identifié, il n’y avait pas de virus contre lequel concevoir un vaccin. Normalement, les vaccins mettent des années à être développés et passent par des essais sur l’homme. Le fait que nous ayons un vaccin à l’essai est vraiment incroyable et rend hommage au travail acharné des chercheurs qui ont étudié ce virus. Comme mon collègue le Dr Constantine Bitsaktsis, qui étudie le développement de vaccins, l’a souligné, la rapidité et l’approbation des essais cliniques des vaccins Covid-19 sont vraiment sans précédent. Cependant, l’évaluation du vaccin prendra du temps. De plus, le SARS-CoV d’origine a vu le jour en 2003 et la production d’un vaccin contre ce virus s’est avérée difficile.

2. Vous vous spécialisez dans la compréhension et la caractérisation des interactions virus-hôte et de l’antagonisme viral des réponses immunitaires de l’hôte. Que pouvez-vous nous dire sur les interactions virus-hôte de COVID-19?
En règle générale, lorsque des virus infectent une cellule, la cellule active sa réponse immunitaire innée pour tenter d’éradiquer les virus. Le corps humain mobilise essentiellement ses ressources pour lutter contre ce qui est, par essence, l’invasion d’une entité étrangère. Ces réponses incluent l’inflammation, induisant la mort cellulaire pour détruire à la fois la cellule et le virus, et l’activation de protéines antivirales telles que l’interféron. Il peut, à certains égards, être considéré comme une approche « à fusil de chasse », avec la réponse immunitaire initiale dispersant son tir et tuant tout au voisinage de la menace. Tous ces efforts sont en place pour essayer de contenir l’infection. Finalement, dans ce qui peut être considéré comme « la prochaine vague » de défense, la réponse immunitaire adaptative est activée pour détruire tous les virus qui n’ont pas été tués lors de la réponse initiale. La réponse adaptative comprend des cellules B produisant des anticorps pour cibler et neutraliser les virus restants dans le corps. Pour les virus, la partie la plus importante de la réponse immunitaire adaptative ou «prochaine vague» est l’activité des cellules appelées cellules T cytotoxiques. Ces cellules sont les chasseurs / tueurs de la réponse immunitaire et adoptent davantage une approche « fusil », recherchant activement les cellules infectées par des virus et éradiquant ces cellules particulières, contenant ainsi le virus. De plus, la réponse adaptative crée des cellules immunitaires à mémoire, qui restent après que le corps a éliminé le virus et peuvent activer la réponse immunitaire beaucoup plus rapidement lors d’une deuxième exposition. Ces cellules immunitaires de mémoire sont à la base des vaccins et pourquoi il est si important d’être immunisé contre les agents infectieux.

Les virus, cependant, n’ont pas l’habitude d’aller tranquillement. Les virus ont développé des stratégies complexes pour empêcher l’activation de la réponse immunitaire du corps. Dans le cas du SARS-CoV d’origine, nous savons qu’il bloque l’activation de plusieurs voies immunitaires clés. En modulant la réponse immunitaire de l’hôte, le SRAS-CoV a pu assurer une infection réussie en échappant aux défenses de l’organisme.

Il est également important de noter que les choses peuvent aussi mal tourner sur la défense. Parfois, le système immunitaire réagit de manière excessive à l’infection. Je dis toujours à mes élèves de penser que le système immunitaire fonctionne mieux dans la zone dite des Boucle d’or. Trop peu de réponse immunitaire et le virus n’est pas éliminé. Trop et la propre réponse immunitaire du corps endommage le corps en essayant d’éliminer le virus.

3. Que pouvez-vous nous dire sur les réponses immunitaires de l’hôte chez l’homme à COVID-19?
Il y a beaucoup de choses que nous ne savons pas pour le moment. Il est probable que chez certaines personnes, la réponse immunitaire n’est pas suffisamment forte pour tuer le virus et, à mesure que le virus se réplique, il détruit les poumons, entraînant de graves complications et peut-être même la mort. Dans d’autres, il semble que le virus provoque une tempête de cytokines. Les cytokines sont produites par les cellules immunitaires pour communiquer et coordonner les réponses aux agents infectieux. Chez ces patients, trop de cytokines entraînent une réponse immunitaire qui endommage le corps du patient, entraînant de graves complications. Ce scénario peut être responsable d’un certain nombre de cas graves et même de mortalité parmi ceux qui semblent par ailleurs en bonne santé. Pour utiliser l’analogie Goldilocks, ce serait le cas de la bouillie étant trop chaude. La tempête des cytokines n’est pas propre au SARS-CoV 2. Cet événement a été noté dans d’autres grandes pandémies, notamment la grippe espagnole de 1918, la grippe aviaire et le SARS-CoV d’origine. Les raisons pour lesquelles certaines personnes ont une réponse immunitaire hyperactive contre les coronavirus humains graves tels que le SRAS-CoV, le MERS-CoV et le SRAS-CoV 2 sont encore mal comprises. Ce que l’on sait, c’est que lorsque cet événement est déclenché, les propres réponses immunitaires innées du corps dans l’approche du fusil à pompe pour éradiquer le virus déclenchent une lésion pulmonaire aiguë qui peut dans certains cas être fatale. Chez un patient aux prises avec des maladies chroniques, cet événement peut être trop difficile à surmonter et peut au moins partiellement expliquer pourquoi les personnes atteintes de certaines conditions préexistantes ont des taux de mortalité plus élevés.

4. En supprimant un instant l’âge et les problèmes de santé sous-jacents, pourquoi le virus affecte-t-il les différentes personnes si différemment?
Il y a probablement une variété de facteurs en jeu, dont beaucoup sont encore en train de se faire jour grâce à des enquêtes et des tests scientifiques. Je pense qu’il convient de mentionner que la plupart des cas de Covid-19 sont très légers. Je suis également conscient que la douceur signifie beaucoup de choses pour différentes personnes. Dans les cas bénins, elle peut aller de signes et symptômes similaires à une grippe sévère, à des signes et symptômes similaires à ceux du rhume. De nombreux patients signalent également une pneumonie légère, qui est toujours importante, mais ne nécessite pas d’hospitalisation. De plus, les gens peuvent être infectés et ne savent même pas qu’ils l’ont. De nombreuses personnes infectées par le SRAS-CoV 2 sont complètement asymptomatiques et ne sauraient jamais qu’elles l’ont eu en l’absence de test. Heureusement, les enfants semblent être ces derniers, bien qu’il y ait eu quelques exceptions impliquant généralement des conditions préexistantes. Sur cette note, on sait que l’âge est un facteur qui peut être reproduit à l’aide de souris en laboratoire. Plus le patient vieillit, plus le risque de complications graves est élevé, les patients de plus de 60 ans présentant les complications les plus importantes de la maladie.

5. Il semble qu’il y ait eu un certain succès dans le traitement du coronavirus avec certains médicaments, notamment le chloroquine et le favipiravir. Pouvez-vous nous en dire plus à ce sujet et pourquoi ces médicaments peuvent contribuer à stopper la maladie chez les individus?
Le favipiravir inhibe l’ARN polymérase ARN dépendante de plusieurs virus à ARN notables, dont le virus de la grippe.

Coronavirus Mechanism of Action for USMLE prep. 【USMLE/Microbiology】

L’ARN polymérase dépendante de l’ARN est une enzyme codée dans le génome viral et produite par la cellule pendant l’infection. La fonction de l’ARN polymérase ARN dépendante est de répliquer le matériel génétique d’ARN viral qui est utilisé pour fabriquer des virus de descendance. Sans l’ARN polymérase dépendante de l’ARN, le virus ne peut pas se répliquer avec succès dans la cellule et produire plus de virus. Pour cette raison, cette enzyme constitue une cible très intéressante pour le développement de médicaments antiviraux car elle est 1.) vitale pour le virus lors de la réplication et 2.) une enzyme qui n’est pas présente dans une cellule hôte de santé. Par conséquent, les médicaments qui attaquent directement cette enzyme tuent le virus avec des effets minimes sur les cellules hôtes. Le virus de la grippe et le SRAS-CoV 2 sont tous deux des virus à ARN et utilisent donc une ARN polymérase ARN-dépendante similaire pour accomplir la tâche de réplication du matériel génétique viral. Cela dit, le virus de la grippe et le SRAS-CoV 2 sont des virus à ARN très différents, et il est très important de noter ce fait. Outre le favipiravir, il existe un médicament appelé remdesivir qui cible également les ARN polymérases dépendantes de l’ARN du coronavirus. Le remdesivir est également évalué en tant qu’agent thérapeutique anti-SRAS-CoV 2. Il est actuellement en cours d’essai, et les deux antiviraux sont encore beaucoup trop tôt dans les tests pour dire définitivement qu’ils vont inverser le nombre croissant de cas de SRAS-CoV 2 dans le monde. Il est également important de se rappeler qu’en raison de la nature de l’ARN polymérase dépendante de l’ARN du SARS-CoV 2 qui fait des erreurs lors de la réplication, il est inévitable que des populations de virus résistantes aux médicaments émergent. La présence de l’antiviral peut « sélectionner » des populations résistantes aux médicaments qui ne répondront finalement plus au traitement. Par conséquent, la poursuite des recherches pour identifier de nouveaux inhibiteurs du SRAS-CoV 2 restera une priorité absolue pendant un certain temps.

Pour la chloroquine, il a été rapporté que ce médicament empêche le SARS-CoV d’origine ainsi que plusieurs autres coronavirus humains d’infecter les cellules. Essentiellement, il agit comme un portier et refuse l’entrée du virus dans la zone de la cellule dont le virus a besoin pour terminer son cycle de réplication. Il y a eu des rapports encourageants sur l’utilisation de la chloroquine comme thérapeutique pour traiter les infections au SRAS-CoV 2, mais encore une fois, il est trop tôt pour dire avec certitude que son utilisation sera efficace pour contrôler la pandémie actuelle. Des cas de toxicité à la chloroquine ont également été signalés chez des patients, il est donc très clair que même si elle est efficace, la chloroquine ne sera pas un «médicament unique qui traite tout» pour chaque cas de Covid-19.

D. Brian Nichols, Ph.D.:
D. Brian Nichols, Ph.D. est professeur adjoint au Département des sciences biologiques de la Seton Hall University. Il a obtenu son baccalauréat en microbiologie de la Southern Illinois University. Il a ensuite reçu son doctorat. en microbiologie à l’Université de l’Illinois sous la supervision du professeur Joanna Shisler. L’objectif de son doctorat. le travail a été les interactions virus-hôte, à travers lesquelles il a identifié la fonction d’une nouvelle protéine poxvirus qui inhibe les réponses immunitaires de l’hôte. De l’Illinois, il a poursuivi ses recherches postdoctorales à la Stroy School of Medicine de l’Université Loyola de Chicago dans le laboratoire du professeur Susan Baker. Là, le professeur Nichols faisait partie d’une équipe qui se concentrait sur l’identification et la caractérisation des inhibiteurs du SARS-CoV d’origine. Après son séjour à l’Université Loyola, le professeur Nichols a travaillé comme chercheur postdoctoral dans le laboratoire du professeur Neerja Kaushik-Basu à l’Université de médecine et de dentisterie du New Jersey, où il a travaillé sur la caractérisation des interactions hôte-virus de l’hépatite C. Il a également travaillé au sein d’une équipe pour caractériser les mécanismes par lesquels le virus de l’hépatite C remodèle les cellules hôtes dans un environnement propice à la réplication du virus.

En 2013, le professeur Nichols a accepté un poste à la Seton Hall University dans le département des sciences biologiques. À Seton Hall, le professeur Nichols a poursuivi ses recherches sur le poxvirus humain Molluscum Contagiosum. Les points saillants de ses recherches comprennent l’identification de la fonction d’une nouvelle protéine MCV capable d’inhiber plusieurs réponses immunitaires clés de l’hôte. Il s’intéresse également à caractériser les interactions hôtes SARS-CoV 2 dans le sillage de la pandémie actuelle. Le professeur Nichols enseigne plusieurs cours pour les majors et les étudiants diplômés de la profession pré-santé, y compris la biochimie du métabolisme, la biologie moléculaire, la virologie moléculaire et l’introduction à la microbiologie.

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